Komplikovaný překryvný syndrom šesti autoimunitních onemocnění refrakterní k terapii

Překryvný (overlap) syndrom představuje klinickou jednotku, u níž se u jednoho pacienta překrývají projevy a imunologické nálezy více než jednoho systémového autoimunitního onemocnění. Nejedná se tedy o samostatnou nozologickou jednotku, ale o kombinaci typických znaků dvou či více revmatických onemocnění.

Přesná prevalence overlap syndromů není známa, údaje o prevalenci se liší podle definice overlap syndromu, odhaduje se však, že mohou tvořit asi 10 % všech systémových autoimunitních onemocnění. Nejčastěji se překrývají systémový lupus erythematodes (SLE), systémová sklerodermie, polymyozitida/dermatomyozitida a revmatoidní artritida (RA). Popisovány jsou i kombinace se Sjögrenovým syndromem či psoriatickou artritidou (PsA).

Diagnostika překryvných syndromů představuje významnou klinickou výzvu, neboť jejich fenotyp se vyznačuje výraznou heterogenitou a dynamickým vývojem v čase. Dominantní manifestace se mohou v jednotlivých fázích lišit a laboratorní ukazatele často nevykazují stabilní obraz, což vede k obtížím při stanovení jednoznačné diagnózy a určení optimální terapeutické strategie. Překryv více nozologických jednotek současně odráží zapojení rozdílných imunopatogenetických drah, jejichž interakce významně modifikuje klinický průběh i léčebnou odpověď. Terapie těchto stavů proto vyžaduje vysoce individualizovaný přístup založený na porozumění podkladovým mechanismům a na precizní definici léčebného cíle.

Kazuistika

Prezentujeme případ 50letého muže, u něhož se klinický obraz v průběhu několika let vyvinul od psoriatické artritidy do obrazu komplexního onemocnění s překryvem více systémových autoimunitních chorob (psoriáza, PsA, axiální spondyloartritida, RA, ulcerózní kolitida, systémový lupus erythematodes)

Pacient se asi od 25 let léčí pro ulcerózní kolitidu, která byla léčena azathioprinem a sulfasalazinem. V květnu 2019 začal pociťovat bolesti kloubů zánětlivého typu, s ranním maximem, ztuhlostí a poruchou funkce, současně došlo k výsevu exantému, který byl dermatologem hodnocen jako psoriasis vulgaris. Při prvním revmatologickém vyšetření 6/2019 byla přítomna symetrická polyartritida ruku, s ohledem na pozitivitu autoprotilátek (ANA 1:640, pozitivní revmatoidní faktor), přítomnost psoriázy, ulcerózní kolitidy a pozitivitu HLA B27 byla diferenciálně diagnosticky zvažována RA, PsA, axiální spondyloartritida.

Při první hospitalizaci v Revmatologickém ústavu v létě 2019 byla stanovena diagnóza PsA. Byla zahájena léčba methotrexátem (MTX), pokračovala i terapie sulfasalazinem, indikovaná gastroenterologem. Vzhledem k nedostatečnému efektu MTX i přes eskalaci dávky byla od prosince 2019 nasazena biologická léčba adalimumabem, která vedla k výbornému efektu na kloubní i kožní projevy.

V únoru 2020 se však objevily horečky, bolesti v krku, ztráta hmotnosti (8 kg) a výrazný vzestup CRP (100,3 mg/l), které si vynutily přerušení imunosupresivní léčby. Pacient byl extenzivně vyšetřován, opakovaně hospitalizován, ale nebylo zjištěno žádné infekční onemocnění ani malignita, empirická antibiotická léčba měla jen minimální účinek. Vyšetření PET/CT prokázalo pouze zánětlivé změny v orofaryngu, následně byla provedena extrakce zubů, avšak bez vlivu na celkové obtíže a hladinu CRP. Byla ukončena terapie sulfasalazinem a po zahájení terapie glukokortikoidy (metylprednisolon 8mg denně) došlo k výraznému poklesu CRP i ústupu obtíží. Zahájena byla terapie secukinumabem, která z počátku vedla k ústupu kloubních obtíží i kožních projevů, přetrvávaly však zvýšené hladiny CRP (30-70 mg/l). V listopadu 2021 pacient prodělal infekci covid-19 s mírným průběhem, ale došlo ke zhoršení artritidy a alopecii. Vzhledem k pozitivitě RF a přetrvávajícím vysokým hladinám CRP, které mohly signalizovat i aktivitu RA, byla v 2/2021 zahájena terapie sarilumabem, s dobrým efektem na artritidu, došlo však ke zhoršení lupénky. Překvapivě ale nedošlo ke snížení CRP, během léčby sarilumabem byly opakovaně naměřeny hladiny > 100mg/l.

Terapie sarilumabem byla pro neúčinnost ukončena v 5/2022, znovu byla zahájena léčba adalimumabem, která však nevedla ke zlepšení. Znovu se objevily bolesti kloubů a horečky a opakované výsevy erythema nodosum, proto byla indikována změna terapie na tofacitinib, ani ta však nebyla účinná a v 3/2023 byla ukončena). Dalším neúspěšným pokusem byl ixekizumab.

V září 2023 byl pacient opět hospitalizován pro přetrvávající aktivitu onemocnění (febrilie, artritida, erythema nodosum). Přetrvávala pozitivita ANA a anti-Ro/La, nově byly též prokázány antinukleozomální protilátky, leukopenie a perikarditida. Byla doplněna biopsie kůže s nálezem hluboké perivaskulární a intersticiální dermatitidy a místy leukocytoklastické vaskulitidy, nejbližší obrazu palisádující neutrofilní a granulomatózní dermatitidy, kompatibilní s diagnózou SLE. Pacient naplnil klasifikační kritéria pro SLE a byla zahájena terapie mykofenolátem mofetilem v dávce 2 g denně v kombinaci s methylprednisolonem 16 mg denně a hydroxychlorochinem 2×200 mg denně. Léčba zpočátku vedla k mírnému zlepšení kožních projevů, ústupu teplot i artralgií, v prosinci 2023 však byla  komplikována výsevem těžkého herpes zoster, v květnu 2024 pak prodělal černý kašel. Po postupné redukci kortikoterapie se znovu objevila aktivní dermatitida s tvorbou nových lézí s ulceracemi, navrátily se bolesti kloubů zánětlivého charakteru a znovu difuzní alopecie. Aktivita onemocnění odpovídala skóre SLEDAI 12.

V říjnu 2024 byla proto zahájena biologická léčba anifrolumabem (300 mg i.v. 1× měsíčně). Po nasazení této terapie došlo k rychlému ústupu bolestí kloubů a k hojení kožních projevů; nové léze se objevovaly pouze ojediněle a bez ulcerací.(Obr.1) Alopecie ustoupila, kštice má opět normální vzhled. Aktivita onemocnění se během prvních 6 měsíců léčby snížila (SLEDAI 6) a stav pacienta byl stabilizovaný i při poslední klinické kontrole v 8/2025. Během léčby došlo i k poklesu hladin CRP, normálních hodnot však zatím dosaženo nebylo.

U prezentovaného pacienta se nejprve manifestovala ulcerózní kolitida, k ní se přidala psoriáza a psoriatická artritida, ovšem v průběhu času se klinický stav rozvinul do komplexního obrazu překryvného syndromu zahrnujícího (mimo ulcerózní kolitidu) psoriázu, PsA, RA a SLE. U pacienta se projevila rezistence na různé biologické terapie včetně inhibitorů TNF, inhibitorů IL-17, IL-6 i inhibitorů Janusových kináz.

Zlomem v léčbě bylo až zahájení terapie anifrolumabem, která vedla k rychlému ústupu bolestí kloubů a postupnému hojení kožních projevů. Starší léze se sice hojí pomalu, avšak nové ulcerace se již netvoří a alopecie zcela ustoupila. Anifrolumab tak představuje první léčbu, která vedla u tohoto pacienta k výraznému zlepšení kožního i kloubního postižení i celkových příznaků současně.

V současnosti bude léčba anifrolumabem pokračovat s ohledem na aktivitu onemocnění a toleranci léčby. Náležitou péči věnujeme i prevenci případných infekčních komplikací.

Diskuse

Anifrolumab, plně humánní monoklonální protilátka proti receptoru pro interferon typu I, představuje novější terapeutickou možnost u pacientů se středně těžkým až těžkým SLE, u nichž je aktivita onemocnění přetrvávající navzdory standardní terapii. V klinických studiích (TULIP-1, TULIP-2) prokázal účinnost zejména v léčbě kožních a kloubních manifestací SLE, současně umožnil i redukci kortikoterapie. Doporučení EULAR 2023 doporučují anifrolumab zvážit u pacientů se středně těžkým až těžkým aktivním SLE, kteří nedostatečně odpovídají na standardní terapii. Jeho účinnost byla nejlépe doložena zejména u kožních a kloubních manifestací a hematologického postižení, kde umožňuje snížení kortikosteroidů a přispívá k lepší kontrole onemocnění.

V prezentovaném případě se jedná o komplikovaného pacienta s překryvným syndromem šesti autoimunitních onemocnění, u něhož selhaly různé předchozí léčebné režimy včetně několika biologických a cílených antirevmatických léků. Anifrolumab byl prvním lékem, který vedl k jasnému zlepšení kožních, kloubních projevů i celkových projevů.

Tento případ ilustruje možné využití anifrolumabu nejen u klasického SLE, ale i u pacientů s komplexními formami překryvných syndromů, kde se terapeutické možnosti dosud jeví omezené. Současně zdůrazňuje nutnost zvýšené ostražitosti vůči infekčním komplikacím, které jsou při léčbě autoimunitních onemocnění častější a mohou zásadně ovlivnit jejich průběh.

Prezentovaný případ podtrhuje význam anifrolumabu nejen v léčbě klasického SLE, ale i v rámci komplexních překryvných syndromů, kde se terapeutické možnosti dosud jeví omezené.

Obr. 1. Vývoj kožního postižení (neutrofilní granulomatózní dermatitida s leukocytoklastickou vaskulitidou) během terapie anifrolumabem.

1. Nález z ledna 2024, při léčbě mykofenolátem mofetilem. Na bérci jsou patrné rozsáhlé ložiskové kožní defekty s centrálními erozivně-ulcerovanými plochami krytými žlutohnědými krustami a hemoragickými příškvary. Okraje lézí jsou nepravidelné, s červenofialovým lemováním, v okolí je přítomen erytém a mírný edém.
2. Po léčbě anifrolumabem (červen 2025)dochází k výrazné regresi nálezu – jsou patrná jen vícečetná drobná, okrouhlá až oválná jizevnatá ložiska hnědočervené barvy, s částečnou pigmentací a ojedinělými jemnými krustami. Ulcerace ani aktivní exsudace nejsou přítomny, okolní kůže je mírně hyperpigmentovaná a suchá, bez erytému a edému.

Foto: archiv pacienta, s jeho souhlasem