Časný CNS relaps u 5leté pacientky s vysoce rizikovým ALCL

Následující kazuistika popisuje velmi komplikovanou léčbu anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALCL, anaplastic large cell lymphoma) u 5leté dívky. Intenzivní chemoterapii provázely život ohrožující infekční komplikace. I přes intenzivní léčbu onemocnění 5 měsíců od stanovení diagnózy recidivovalo, kromě původně postižených uzlin jsme onemocnění prokázali i v CNS.

Anamnéza a stanovení diagnózy

Rodinná anamnéza pacientky je nevýznamná, pacientka nikdy vážněji nestonala. Dva týdny před přijetím na naše pracoviště byla dívka vyšetřena na LSPP pro otok levé poloviny hrudníku a axily, horečky až 39 st. C a sytě červený („malinový“) jazyk. Rodiče udávají i svědění kůže a noční poty. Rtg. vyšetření hrudníku a levé klíční kosti bylo bez patologie, pomýšleno bylo na spálu a pacientka zahájila léčbu penicilinovým antibiotikem. Pro přetrvávání obtíží byla po týdnu antibiotické léčby odeslána PDDL k přijetí na dětské oddělení v místě bydliště. Při přijetí měla vysoké zánětlivé parametry (FW 130/150, CRP 259 mg/l). V krevním obraze byla leukocytóza 14,2 × 109/l s převahou neutrofilů (85 %) a mikrocytární anémie (Hb 83 g/l). CT vyšetření hrudníku zobrazilo objemnou lymfadenopatii v levé axile (vel. 5 × 2 × 4 cm). Infiltrované lymfatické uzliny se šířily z axily na přední hrudní stěnu a dosahovaly až nad levý klíček. Infiltrované byly i uzliny v předním mediastinu, vlevo byl popsán pleurální výpotek do 15 mm. S podezřením na lymfom byla dívka 1. 4. 2014 odeslána na naši kliniku. Při přijetí byla dívka výrazně unavená, bledá, měla horečku 39,6 st. C. Podkoží levé horní části hrudníku a ramene bylo prosáklé, zarudlé, s výraznou žilní kresbou. Otok měkkých tkání se šířil až na krk. Kůže byla čistá, bez patologických eflorescencí. V levé axile byly hmatné zvětšené, tuhé a nepohyblivé lymfatické uzliny, které se šířily do levého nadklíčku a na levou stranu krku. V laboratorních nálezech byla leukocytóza 19,0 × 109/l (s převahou granulocytů a monocytů), anémie 78 g/l a vysoké CRP 307,8 mg/l. Po exstirpaci paketu uzlin v levé axile (7. 4.) patolog potvrdil anaplastický velkobuněčný lymfom, CD30+/ALK+. Stagingová vyšetření vyloučila lymfomové postižení pod bránicí, cytologické vyšetření kostní dřeně i mozkomíšního moku vyloučilo diseminaci ymfomu. Rozsah onemocnění podle Santjudské klasifikace odpovídal stadiu III. Během 1. týdne hospitalizace na našem pracovišti se stav pacientky zkomplikoval výsevem varicely v kombinaci s rychle progredujícím maligním fluidotoraxem vlevo, který vyžadoval týdenní hrudní drenáž.

První linie léčby

Chemoterapii jsme zahájili až po dvou dnech léčby acyklovirem. Pacientka dostávala kombinovanou chemoterapii podle německého BFM protokolu pro ALCL, absolvovala celkem 5 sérií intenzivní chemoterapie. PET/CT vyšetření po 2. bloku chemoterapie potvrdilo kompletní remisi. Po každém bloku chemoterapie vždy následoval výrazný útlum kostní dřeně. Pro neutropenickou enterokolitidu a výsev herpes zoster po 3. bloku chemoterapie jsme léčbu na jeden měsíc přerušili. Po 5. bloku chemoterapie jsme pacientku hospitalizovali s febrilní neutropenií, i přes intenzivní antibiotickou léčbu horečky přetrvávaly. Po regeneraci krvetvorby jsme na CT hrudníku potvrdili relaps ALCL v mediastinálních a hilových lymfatických uzlinách (5 měsíců od stanovení diagnózy). Průtoková cytometrie v periferní krvi prokázala 15 % atypických buněk charakteru ALCL, v kostní dřeni zastoupení 4 % atypických buněk. Progresi ALCL potvrdilo i vyšetření minimální zbytkové nemoci (MRN) pomocí RT-PCR (průkazem fúzního genu ALK/NPM) v periferní krvi a kostní dřeni.

Terapie druhé linie

Zahájili jsme chemoterapii 2. volby – podávání monoterapie vinblastinem (VBL) v dávce 6 mg/m2 v týdenních intervalech. Po 3. dávce VBL febrilie ustoupily, z původních 312 na 236 mg/l pomalu klesalo i CRP. Po 3 týdnech záchranné léčby se objevila cefalea s rozvojem somnolence. Zároveň se reaktivoval herpes zoster v dermatomu S1 na PDK, a to i přes profylaxi acyklovirem, který byl dále navýšen na terapeutické dávky. Doplnili jsme MRI zobrazení mozku, kde se zobrazila 2 drobná expanzivní ložiska v mozečku (vel. 10 mm). Následné cytologické i molekulárněgenetické vyšetření likvoru potvrdilo CNS relaps ALCL.

Další linie léčby

Následovala jedna série submyeloablativní chemoterapie s vysokodávkovaným cytarabinem (CC blok), včetně intratekální aplikace tripletu (MTX, cytarabin, hydrokortizon). Po CC bloku pacientka rozvinula tři týdny trvající febrilní neutropenii s těžkou neutropenickou enterokolitidou provázenou subileózním stavem. Léčena byla kombinací antibiotik včetně metronidazolu i antimykotiky. Po obnově krvetvorby byla potvrzena hepatolienální kandidóza s ložisky v játrech a slezině, léčená byla úspěšně mikafunginem.
V říjnu 2014 jsme celkovým přešetřením po CC bloku dokumentovali kompletní remisi onemocnění (zcela vymizela obě intrakraniální ložiska, ustoupila pleiocytóza v likvoru, vymizely uzliny v mediastinu). V periferní krvi poklesly atypické buňky pod 1 %. Pro život ohrožující infekční komplikace jsme museli intenzivní chemoterapii ukončit. Dále jsme pokračovali v intratekální aplikaci cytostatik 2× týdně (metotrexát, cytarabin, hydrokortizon – po dobu 2 týdnů); současně jsme intravenózně podávali VBL v redukované dávce 3 mg/ m2 (1× týdně) s následným dovedením pacientky k alogenní transplantaci kostní dřeně. V listopadu 2014 (7 měsíců od stanovení diagnózy) jsme léčbu ukončili konsolidační alogenní transplantací kostní dřeně od HLA identického
nepříbuzného dárce, a to po přípravě režimem TBI + TT + VP-16 s boostem radioterapie na oblast neurokrania. Dnes je pacientka 5 let po ukončené léčbě, trvá kompletní remise onemocnění. Dva roky po ukončení léčby zahájila kvůli deficitu růstového hormonu léčbu růstovým hormonem.

Závěr

Postižení CNS při iniciální diagnóze má přibližně 6 % dětí s pokročilým nehodgkinským lymfomem. Nejčastěji ho vidíme u Burkittova lymfomu / B-ALL (9 %) a u lymfoblastických
lymfomů (8 %). Pacienti s ALCL mívají iniciální CNS postižení velmi vzácně, pouze ve 3 % případů. Intratekální aplikace cytostatik není proto u CNS negativních pacientů s ALCL doporučena. U všech nemocných s ALCL je v jednotlivých blocích chemoterapie podáván intravenózní vysokodávkovaný metotrexát v dávce 3 g/m2, který proniká do CNS. U relabujících pacientů s ALCL není CNS profylaxe prováděna. Léčbu naší pacientky provázely závažné infekční komplikace, chemoterapii jsme museli opakovaně přerušovat a onemocnění na primární léčbě rychle relabovalo. Na monoterapii vinblastinem, bez CNS profylaxe, onemocnění progredovalo do CNS. Následná opakovaná intratekální aplikace tripletu byla účinná, pacientka dosáhla 3., kompletní remise a podstoupila úspěšnou alogenní transplantaci kostní dřeně. V současné době je CNS profylaxe doporučena u vysoce rizikových pacientů s relapsem ALCL (tj. s progresí během počáteční terapie nebo s velmi časným relapsem léčeným vinblastinem, inhibitory receptorové tyrosinkinázy ALK nebo brentuximab vedotinem) během přemostění k plánované alogenní transplantaci kostní dřeně.