Léčba brentuximab vedotinem u pacientky s refrakterním systémovým Hodgkinovým lymfomem a sekundárním postižením CNS

Heidi Mociková

Interní hematologická klinika FN Královské Vinohrady a 3.lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze

Česká skupina Hodgkinův lymfom, z.s.

Abstrakt

Výskyt CNS postižení u Hodgkinova lymfomu se vyskytuje zřídka a prognóza je špatná. Tato kazuistika popisuje léčbu 32leté ženy s refrakterním systémovým Hodgkinovým lymfomem, u které došlo při progresi onemocnění k infiltraci CNS a byla refrakterní na několik linií chemoterapie a na radioterapii. Pacientka byla léčena 2 cykly brentuximab vedotinu s bendamustinem, které alternovaly se 2 cykly vysokodávkovaného metotrexátu, prokarbazinu a dexametasonu, po kterých dosáhla parciální remise. Následně podstoupila vysokodávkovanou chemoterapii a autologní transplantaci kmenových buněk, po kterých pokračovala konsolidační léčbou 16 cykly brentuximab vedotinu. V dalším vývoji onemocnění progredovalo a pacientka zemřela na progresi 6 měsíců po poslední dávce brentuximab vedotinu.

Úvod

Výskyt CNS postižení u Hodgkinova lymfomu (HL) je 0.07% (1). Diagnostikuje se buď na začátku onemocnění nebo u relabované/refrakterní nemoci. Může postihovat parenchym mozku nebo se vyskytuje jako meningeální infiltrace s nebo bez parenchymových ložisek v mozku (2). Vzhledem k nízkému počtu pacientů a heterogenitě údajů nejsou známé rizikové faktory pro diseminaci HL do CNS. U pacientů s HL a CNS postižením se zkoušely různé možnosti léčby, které zahrnovaly resekci tumoru mozku, kortikosteroidy, ozařování, systémovou chemoterapii a autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) (1). Kazuistika popisuje případ léčby pacientky s refrakterním HL se sekundárním CNS postižením a souhrn aktuálních možností léčby.

Kazuistika

32letá pacientka s klasickým HL (smíšená celularita) v klinickém stadiu IIB byla léčena mezi lety 2011 a 2014 chemoterapií a radioterapií (6x ABVD, 3x ICE, 4x ASHAP, ozářením „involved field“ 30 Gy na krční lymfatické uzliny, 2x gemcitabin a vinorelbin, kortikosteroidy) bez dosažení trvající kompletní remise a HL byl vyhodnocen jako refrakterní na konvenční chemoterapii a radioterapii. Pro opakované těhotenství nebyla v předchozích relapsech/progresích provedena ASCT. Pacientka byla k nám odeslána s bolestmi hlavy a rozmazaným viděním. Na našem pracovišti byla provedena nová biopsie krční lymfatické uzliny (LU), která potvrdila opakovaný relaps klasického HL (histologický podtyp: nodulární skleróza s aberantní expresí CD3 a CD4). Podle pozitronové emisní tomografie s počítačovou tomografií (PET/CT) bylo určeno klinické stádium IVA: postižení LU nad a pod bránicí, difusní postižení skeletu, svalů, jater a pravé plíce. Magnetická rezonance (MR) hlavy/mozku a krku odhalila postižení krčních LU, glandula parotis a intrakraniální meningeální ložiska s perifokálním edémem. Podle MR se lymfom propagoval přímým šířením z extrakraniálních ložisek přes externí sluchový kanál do CNS. Lumbální punkce a vyšetření mozkomíšního moku (cytologicky, biochemicky, průtokovou cytometrií) nepotvrdila meningeální lymfomovou infiltraci. Klinické neurologické vyšetření nezjistilo žádný neurologický deficit. Pacientce byla nasazena léčba 2 cykly BVB: brentuximab vedotin 1,8 mg/kg i.v den 1 a bendamustin 90 mg/m² i.v. ve dnech 1-2 (á 3 týdny), které alternovaly s 2 cykly vysokých dávek metotrexátu 3,5 g/m² i.v. s prokarbazinem 100 mg/m² p.o. ve dnech 2-8 (á 2 týdny). Současně byl podáván dexametason 16 mg p.o. denně s postupnou redukcí dávky o 4 mg týdně. V průběhu prvního cyklu BVB byl intrathekálně podáván metotrexát 12 mg spolu s hydrokortisonem 50 mg a cytarabinem 40 mg. Sběr periferních kmenových buněk byl proveden po druhém cyklu BVB v kombinaci s podkožní aplikací filgrastimu 10 ug/kg/den a plerixaforu 0.24 mg/kg. Z celkem dvou aferéz bylo získáno 4.03x10⁶/kg CD34+ kmenových buněk. Na základě PET/CT a MR mozku/hlavy po výše uvedené léčbě před ASCT pacientka dosáhla parciální remise. Přípravný režim před ASCT zahrnoval karmustin 400 mg/m² i.v. den −5, thiotepu 2×5 mg/kg i.v. ve dnech −4 a −3, etoposid 150 mg/m² i.v. ve dnech −5 až −3. Autologní periferní kmenové buňky byly převedeny den 0. Pacientka přihojila neutrofilní leukocyty a trombocyty den+10 a v potransplantačním průběhu nebyla zjištěna významná toxicita. Den +30 po ASCT pacientka zahájila konsolidační léčbu 16 cykly brentuximab vedotinem (BV) 1,8 mg/kg i.v. á 3 týdny. 6 měsíců po ukončení poslední dávky BV u pacientky došlo k systémové a CNS progresi HL a pacientka na progresi HL zemřela.

Diskuse

Standardní léčba HL v CNS není určena vzhledem k jeho velmi nízkému výskytu a malému počtu publikovaných kazuistik. Cheah a spol shrnul data 21 pacientů s primárním nebo sekundárním CNS postižením u HL (1). Kromě chirurgické resekce a radioterapie s mediánem dávky 30 Gy byly použity různé chemoterapeutické režimy (eskalovaný BEACOPP, vysokodávkovaný MTX+ cytarabin + thiotepa, ESHAP, prednison a intrathekální MTX, ABVD, samostatný dexametason, rituximab + ifosfamid + etoposid + cytarabin v alternaci s 2x vysokodávkovaným MTX, ICE, BV + bendamustin, ifosfamid + mitoxantron + dexametason s následnými 4 dávkami BV, intrathekální lipozomální cytarabin). Dva pacienti s refrakterním CNS HL podstoupili chemoterapii a ASCT. Celková odpověď byla 65 %, medián sledování od diagnózy HL v CNS byl 3,6 let (rozsah 0,8–13,2), medián přežití bez relapsu (PFS) byl 7,6 měsíců a medián celkového přežití (OS) 29 měsíců (1). Relabovaný/refrakterní HL v CNS dosáhl kratšího mediánu PFS (4 vs. 14 měsíců, P= 0.002) a OS (13 vs. 105 měsíců, P = 0.004) oproti postižení CNS při úvodní diagnóze HL. Chemoterapie BVB je vysoce účinný režim u relabovaného/refrakterního systémového HL (3) a přidání filgrastimu s plerixaforem umožnilo dostatečný sběr periferních kmenových buněk. I když není prokázáno, že brentuximab vedotin může pronikat hematoencefalickou bariérou, potenciálně je to možné, pokud je hematoencefalická bariéra narušená diseminací systémového lymfomu do CNS. Samotný BV neumožňuje dostatečnou kontrolu CNS infiltrace (4); ale kombinace BV s vysokými dávkami metotrexátu nebo s hyperCBAD (kde je vinkristin nahrazen BV) byla úspěšně použita u dvou pacientů s refrakterním anaplastickým velkobuněčným T lymfomem s CNS postižením (5,6). Kombinace BV a topotekan dosáhla signifikantní odpovědi u pacienta s refrakterním CD30+ difusním velkobuněčným-B lymfomem s meningeálním postižením (6). Samotný bendamustin je účinný u refrakterního systémového HL a dosahuje přechodného účinku u refrakterného primárního CNS lymfomu (PCNSL) (7). U pacientky byla zvolena kombinace vysokých dávek metotrexátu s prokarbazinem a dexametasonem a vysokodávkovaná léčba na bázi thiotepy protože tyto léky se obvykle používají u primárních CNS lymfomů (8, 9). Výše uvedená kombinace chemoterapie vedla k dosažení systémové a CNS parciální remise. Konsolidační léčba BV je indikována u pacientů s vysokým rizikem progrese po ASCT -  tuto indikaci pacientka splňovala (10). Radioterapie mozku nebyla u pacientky indikována, protože pacientka byla refrakterní na radioterapii již při úvodní léčbě. Inhibitor PD-1 nivolumab je účinný v systémovém relapsu HL (11) a byl použitý u 4 pacientů s relabovaným/refrakterním PCNSL a u jednoho pacienta s primárním testikulárním lymfomem v CNS relapsu. Všech 5 pacientů měla klinickou a radiologickou odpověď na léčbu a 3 pacienti zůstali bez progrese 13+ až 17+ měsíců (12). Další léky jako ibrutinib, temsirolimus, lenalidomid a pomalidomid se zkouší ve studiích u primarních CNS lymfomů.

Závěr

Kazuistika demonstruje těžce předléčenou pacientku se systémovým a CNS postižením HL, u které trvala parciální odpověď 18 měsíců po kombinované léčbě s BV. Prognóza refrakterního HL s infiltrací CNS je nadále velmi špatná a představuje výzvu do budoucnosti. V této indikaci se zkoumají nové možnosti léčby včetně využití inhibitorů PD-1 nebo CAR T-buněk.

Literatura

1.Cheah CY, Bröckelmann PJ, Chihara D, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with Hodgkin lymphoma with central nervous system involvement: An international multicenter collaboration.  Am J Hematol. 2016; 91: 894-899.

2.Gerstner ER, Abrey LE, Schiff D, et al. CNS Hodgkin lymphoma.  Blood. 2008; 112: 1658-1661.

3.LaCasce AS, Bociek RG, Sawas A, et al. Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active first salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2018; 132: 40-48.

4.Abid MB, Wang S, Loi HY, et al. ALK-negative anaplastic large cell lymphoma with CNS involvement needs more than just brentuximab vedotin. Ann Hematol. 2016; 95: 1725-1726.

5.Mitsunobu T, Nishikawa T, Kusuda M, et al. Brentuximab vedotin and high-dose methotrexate administrated alternately for refractory anaplastic large-cell lymphoma with central nervous system disease. J Pediatr Hematol Oncol. 2019 Jul 3. doi: 10.1097/MPH.0000000000001550. [Epub ahead of print]

6.Delacruz W, Setlik R, Hassantoufighi A, et al. Novel brentuximab vedotin combination therapies show promising activity in highly refractory CD30+ non-Hodgkin lymphoma: a case series and review of the literature. Case Rep Oncol Med. 2016; 2016: 2596423. Epub 2016 Oct 11.

7.Chamberlain MC. Salvage therapy with bendamustine for methotrexate refractory recurrent primary CNS lymphoma: a retrospective case series. J Neurooncol. 2014; 118: 155-162.

8.Shah GD, Yahalom J, Correa DD, et al. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 4730–4735.

9.Ferreri AJM, Cwynarski K, Pulczynski E, et al. Whole-brain radiotherapy or autologous stem-cell transplantation as consolidation strategies after high-dose methotrexate-based chemoimmunotherapy in patients with primary CNS lymphoma: results of the second randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017; 4: 510-523.

10.Moskowitz CH, Walewski J, Nademanee A, et al. Five-year PFS from the AETHERA trial of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma at high risk of progression or relapse. Blood. 2018; 132: 2639-2642.

11.Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2015; 372: 311-319.

12.Nayak L, Iwamoto FM, LaCasce A, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood. 2017;129: 3071-3073.