Rychle progredující podkožní infiltrát jako první příznak ALCL u 13leté dívky

Následující kazuistika popisuje opakovaně relabující anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL, anaplastic large cell lymphoma) u dospívající pacientky. Lymfom vždy infiltroval pouze podkoží. Onemocnění se objevovalo náhle a v různých lokalizacích a neprovázely je celkové příznaky. Pacientka nikdy neměla kožní nebo uzlinové postižení. Léčila se dvěma různými chemoterapeutickými režimy, které provázely klinicky významné dřeňové útlumy a závažné infekční komplikace. Radioterapie nebyla prováděna. Při druhém relapsu byla indikovaná ke konsolidační alogenní transplantaci kostní dřeně, a to po předchozí adjuvantní léčbě brentuximab vedotinem.

Anamnéza a stanovení diagnózy

Rodinná anamnéza 13leté pacientky je nevýznamná, pouze otec matky pacientky byl v 60 letech operován pro karcinom střeva. Jiná závažná onemocnění se v širší rodině nevyskytla. Pacientka nikdy vážněji nestonala.

V květnu 2014 si dívka všimla nebolestivé rezistence v měkkých tkáních zad vlevo. V podkoží zad (vlevo paravertebrálně) byl viditelný tuhý útvar o velikosti cca 10 × 4 cm, nepohyblivý vůči spodině. Kůže nad ním byla lehce zarudlá, ale kožní kryt poškozen nebyl. Pacientka byla afebrilní, B-symptomy neměla, kůže na zbytku těla byla čistá, bez exantému, periferní lymfatické uzliny nebyly zvětšené. Při vyšetření na spádové chirurgické ambulanci doplnili sonografické vyšetření a nález uzavřeli jako zánětlivou afekci. Po 2 týdnech podávání perorálních antibiotik v kombinaci s lokální aplikací Višněvského balzámu se nález nezměnil, a proto byla doporučena exstirpace útvaru.

V červnu 2014 byl v celkové anestezii částečně odstraněn nádor uložený podkožně a subfasciálně paravertebrálně vlevo v oblasti Th–L přechodu. Histologické vyšetření potvrdilo klasickou variantu anaplastického velkobuněčného lymfomu s jadernou i cytoplazmatickou ALK pozitivitou (sALCL ALK+). Po přijetí na naše pracoviště pacientka absolvovala stagingová vyšetření. Celotělové FDG-PET/CT i sonografické vyšetření zobrazilo reziduum nádoru v podkoží zad vlevo. Cytologické vyšetření kostní dřeně i mozkomíšního moku vyloučilo diseminaci lymfomu. Rozsah onemocnění podle Annarborské klasifikace odpovídal stadiu IE. Základní laboratorní vyšetření byla bez významné patologie.

První linie léčby

Pacientka se léčila kombinovanou chemoterapií podle německého BFM protokolu pro ALCL. Od července do prosince 2014 absolvovala celkem 6 sérií intenzivní chemoterapie. Sonografické vyšetření po 2. sérii chemoterapie potvrdilo kompletní remisi onemocnění. V srpnu 2014 jsme museli intenzivní chemoterapii na 2 měsíce přerušit pro rozsáhlou pravostrannou bronchopneumonii vyvolanou kmenem Staphylococcus aureus, navíc komplikovanou plicní embolií. K udržení remise pacientka v tomto období pokračovala monoterapií cytostatikem vinblastinem (VBL). Po zvládnutí rozsáhlé infekce jsme mohli pokračovat v intenzivní chemoterapii, kterou pacientka dokončila bez závažnějších komplikací počátkem prosince 2014. Ozařovaná nebyla. Kompletní remise ALCL trvala 2 roky, v tomto období pacientka pravidelně docházela na dispenzární kontroly na naši ambulanci, byla bez obtíží.
V lednu 2016 přišla na mimořádnou kontrolu pro 2 dny trvající rezistenci vlevo submandibulárně. V podkoží byl hmatný tuhý nebolestivý infiltrát velikosti 2 × 1 cm.
Sonograficky útvar odpovídal infiltraci při ALCL. Jiné obtíže neměla, byla afebrilní. Útvar byl v celkové anestezii kompletně odstraněn a histologické vyšetření potvrdilo relaps ALCL ALK+.
Krevní obraz i biochemické vyšetření séra byly bez pozoruhodností. Po odstranění podkožního infiltrátu vlevo na krku jsme v únoru 2016 doplnili FDG-PET/CT vyšetření, které bylo bez patologie. Cytologické vyšetření kostní dřeně i likvoru vyloučilo nádorovou infiltraci při relapsu ALCL.

Druhá linie léčby

Podle doporučení Evropské pracovní skupiny pro léčbu relabujícího ALCL u dětí a dospívajících pacientka zahájila adjuvantní léčbu vinblastinem, která trvala celkem 2 roky. Původně plánovanou dávku vinblastinu 6 mg/m2 1× týdně jsme po prvním měsíci léčby museli redukovat na 50 % dávky. Důvodem byla významná granulocytopenie. Druhá kompletní remise trvala od exstirpace podkožní recidivy vlevo na krku po celou dobu léčby VBL (2/2016–2/2018). V srpnu 2018 (6 měsíců od ukončení chemoterapie 2. linie) přichází pacientka do naší ambulance pro náhle vzniklou rezistenci v podkoží na pravém rameni (lehce promodrávající nebolestivý infiltrát o průměru do 1 cm). Podkožní infiltrát byl kompletně odstraněn, histologické vyšetření opět potvrdilo 2. relaps anaplastického velkobuněčného lymfomu (ALK atypické buňky, jaderně 3+, cytoplazmaticky 2+; CD30 membránová 3+, místy bodově cytoplazmatická v nádorové populaci). FDG-PET/CT
onemocnění, aspirace kostní dřeně a vyšetření likvoru vyloučily diseminaci lymfomu.

Léčba brentuximab vedotinem jako přemostění k autologní transplantaci kostní dřeně

V říjnu 2018 pacientka zahájila adjuvantní léčbu brentuximab vedotinem, kterou zvládla bez komplikací. Podali jsme celkem 4 cykly cílené léčby, byla dokumentována trvající remise základního onemocnění. V lednu 2019 jsme léčbu po přípravě režimem BuFluThio ukončili konsolidační alogenní transplantací kostní dřeně (TKD) od HLA identického nepříbuzného dárce.
Při poslední kontrole v říjnu 2020 je pacientka 1 rok a 10 měsíců po ukončené léčbě, trvá 3. kompletní remise onemocnění. Pacientka je bez známek pozdní toxicity chemoterapie.

Závěr

ALCL představuje pouze 10–15 % NHL dětí a dospívajících. Často se projevuje B-symptomy a extranodálním postižením (zejména kůže, plic, kostí a měkkých tkání).
Stejně jako jiné dětské lymfomy je ALCL vysoce chemosenzitivní. Většina evropských skupin používá v první linii léčby intenzivní chemoterapii, chemoterapeutické bloky jsou podobné blokům používaným pro léčbu zralých B-NHL. Radioterapie není součástí léčby s ALCL. I přes rychlou odpověď na úvodní chemoterapii onemocnění u 25–40 % pacientů relabuje, obvykle během prvního roku od stanovení diagnózy. Velmi nepříznivou prognózu mají především nemocní s iniciálně refrakterním nebo s opakovaně relabujícím ALCL. Pokud je u těchto pacientů záchranná chemoterapie účinná, jsou indikováni k alogenní transplantaci kostní dřeně.

Cílená léčba monoklonálními protilátkami nebo inhibitory receptorové tyrosinkinázy ALK je u dětí a dospívajících se systémovým ALCL zatím ve fázi klinického zkoušení. Zařazuje se stále častěji do léčebných režimů u chemorefrakterních relapsů.
Naše pacientka byla v době 2. relapsu onemocnění již téměř plnoletá. Předchozí intenzivní chemoterapii provázely závažné infekční komplikace. Druhý relaps se objevil časně po ukončení 2. linie léčby ALCL, onemocnění již bylo chemorefrakterní. Proto jsme se rozhodli pro záchrannou léčbu využít podání monoklonální protilátky, která je méně toxická a dovedla pacientku v dobrém stavu k alogenní TKD.