Farmakokinetické interakce diosmetinu a silibininu s jinými léčivy: inhibice biotransformace a vytěsnění ze sérového albuminu zprostředkované CYP2C9

Diosmin a silibinin (SIL) jsou polyfenolické molekuly, které jsou součástí některých léčivých přípravků a doplňků stravy. Po perorálním podání je diosmin transformován na resorbovatelný aglykon diosmetin (DIO). DIO a SIL tvoří komplexy se sérovým albuminem a jsou schopny inhibovat enzymy cytochromu P450. Lze předpokládat, že oba polyfenoly mohou ze sérového albuminu vytlačovat některá léčiva, inhibovat jejich biotransformaci a tím narušit léčbu.

Cíl

Ve studii byl zkoumán inhibiční účinek DIO a SIL na CYP2C9, který katalyzuje biotransformaci diklofenaku na 4'-hydroxydiklofenak. Jako pozitivní kontrola byl použit warfarin (WAR), který je známým substrátem CYP2C9. Současně byly sledovány interakce DIO a SIL s lidskými (HSA) a hovězími (BSA) sérovými albuminy a vytěsnění WAR z albuminu pomocí těchto dvou polyfenolů.

Metodika

K testování inhibice enzymu CYP2C9 pomocí DIO a SIL byl použit substrát diklofenak, který je biotransformován na 4'-hydroxydiklofenak. Pro stanovení rychlosti tvorby 4'-hydroxydiklofenaku byly koncentrace substrátu i metabolitu kvantifikovány pomocí HPLC. Sledování interakcí DIO a SIL s albuminy (HSA, BSA) bylo prováděno pomocí metody zhášení fluorescence.

Výsledky

Během inkubace trvající 40, 80 a 120 minut bylo metabolizováno přibližně 30, 60 a 85 % substrátu (15 µM diklofenaku). Inhibiční účinky 25 a 50 µM DIO a SIL byly porovnávány s inhibicí WAR o stejné koncentraci. Všechny testované sloučeniny významně snížily tvorbu 4'-hydroxydiklofenaku. Při koncentracích 25 a 50 µM byl DIO výrazně silnější inhibitor CYP2C9 než WAR. Hodnoty inhibiční koncentrace IC₅₀ byly pro WAR 13 µM, DIO 33 µM a SIL 45 µM. Studie zhášení fluorescence prokázala silné potlačení fluorescence HSA a BSA v přítomnosti DIO a SIL, které naznačuje tvorbu komplexů těchto polyfenolů s albuminy.

Závěr

DIO a SIL jsou silnými inhibitory enzymu CYP2C9 a jsou schopny vytlačit WAR z vazebného místa I lidského sérového albuminu. SIL kompetitivně inhibuje vazbu WAR na sérový albumin, zatímco DIO se pravděpodobně váže na vazebné místo mezi subdoménami IIA a IIIA, což vede k jeho alosterické interakci s WAR. V důsledku toho je vytěsňovací účinek SIL významnější v porovnání s DIO, ale DIO je silnějším inhibitorem enzymu CYP2C9 než SIL. Vytěsnění WAR nebo jiných ligandů z vazebného místa I vede ke zvýšení hladin volného léčiva v krevním oběhu.Výsledky studie potvrzují, že DIO a SIL mohou vyvolat farmakologicky relevantní interakce s jinými léčivy. Riziko těchto interakcí je ještě vyšší u léčiv s úzkým terapeutickým oknem, jako je warfarin.

(kav)

Poór M., Boda G., Mohos V., Kuzma M., Bálint M., Hetényi C., Bencsik T. Pharmacokinetic interaction of diosmetin and silibinin with other drugs: Inhibition of CYP2C9-mediated biotransformation and displacement from serum albumin. Biomed. Pharmacother. 2018 Jun; 102: 912–921; doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.146. Epub 2018 Apr 5. PubMed PMID: 29710546. Dostupné na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29710546.