Farmakokinetické studie diosminu a diosmetinu v perfundovaných potkaních játrech
Studie metabolizmu a farmakokinetiky diosminu a diosmetinu během perfuze v izolovaných potkaních játrech ukázala, že diosmetin a zejména diosmin velmi rychle mizí z perfuzního média. Oba flavonoidy jsou rychle metabolizovány, diosmetin byl vylučován žlučí jako glukuronát a sulfát
Metodika
V prezentované studii byl pro objasnění metabolizmu a kinetiky flavonoidů diosminu a diosmetinu použit model perfundovaných potkaních jater. Tato technika nabízí multikompartmentový integrovaný metabolický systém, kde lze snadno monitorovat jednotlivé reakce a kinetiku bez vlivu jiných orgánů, plazmatických složek a neuro-hormonálních účinků systému. Je zde zachována normální jaterní architektura, mikrocirkulace, polarita buněk a tok žluči, který může poskytnout informace o biliárním vylučování diosminu a diosmetinu. Játra byla perfundována ve 3 cyklech po dobu 90 minut 25µM roztokem diosminu a diosmetinu. Detekce metabolitů ve žluči byla prováděna pomocí HPLC.
Výsledky farmakokinetické analýzy
Farmakokinetické údaje o eliminaci diosminu a diosmetinu z perfuzního média jsou popisovány jako průměrné koncentrace v čase ve dvoukompartmentovém modelu vykazující dvě fáze. První, rychlá distribuční fáze byla podobná pro obě sloučeniny a druhá, pomalejší fáze byla významně rychlejší pro diosmin. Poločas diosminu byl výrazně kratší (2,8krát), plocha pod křivkou byla významně menší (165 ± 19 vs. 307 ± 15; P < 0,01) a clearance (CL) byla vyšší (11,45 ± 1,59 vs. 3,63 ± 0,17; P < 0,01) v porovnání s diosmetinem. Diosmin byl ve žluči detekován po celou dobu perfuze a jeho koncentrace v čase klesala. Přibližně 7 % počátečního množství diosminu v perfuzním médiu bylo vyloučeno žlučí během 90 minut perfuze. Studie biliární exkrece diosminu prokázala, že byl vylučován v podobě glukuronidu. Během perfuze docházelo ke snížení množství diosminu a jeho glukuronidu ve žluči. Diosmetin nebyl ve žluči detekován, ale byly detekovány jeho polárnější metabolity, glukuronidy a sírany. Perfuze diosminu a diosmetinu neovlivňovala biochemické parametry jaterních funkcí.
Komentář
Perfuzí izolovaných potkaních jater roztokem diosminu a diosmetinu došlo k rychlému vymizení obou látek z perfuzního média, které po 45 minutách nebyly detekovatelné. Clearance diosminu byla vyšší než u diosmetinu a podobná průtoku, který byl potvrzen výsledky studií provedených in vivo. Tato skutečnost naznačuje, že tento flavonoid je značně metabolizován játry. Ve žluči byla prokázána přítomnost malého množství původní látky, která byla vylučována v nezměněné podobě, ale také jako glukuronid, což podporuje názor, že může docházet k enterohepatální recyklaci. Diosmetin je také metabolizován játry, ale jeho přítomnost ve žluči nebyla detekována. Ve žluči byly nalezeny jeho polárnější metabolity, glukuronidy a sírany. Tyto metabolity jsou příliš polární pro reabsorpci, ale mohou být střevní mikroflórou hydrolyzovány na diosmetin, jenž může být reabsorbován a vstoupit tak do cyklického transportu enterohepatální cirkulací. To může mít za následek zpomalení úplné eliminace léku. V in vivo studiích byl prokázán dlouhý plazmatický eliminační poločas v rozmezí 26–43 hodin.Z výsledků této studie také vyplývá, že diosmin není játry transformován na diosmetin, protože glykosidázy schopné uvolňovat flavonoidní aglykony jsou přítomny ve střevní mikroflóře, a nikoli v játrech.
Závěr
Tato studie ukázala, že játra hrají velmi důležitou roli v metabolizmu obou flavonoidů a výsledky mohou pomoci osvětlit nízké plazmatické hladiny diosmetinu po perorálním podání.
(kav)
Perego R., Beccaglia P., Angelini M., Villa P., Cova D. Pharmacokinetic studies of diosmin and diosmetin in perfused rat liver. Xenobiotica. 1993 Dec; 23 (12): 1345–52. PubMed PMID: 8135038. Dostupné na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8135038.
