Úspěšná léčba anifrolumabem pacientky se systémovým lupus erythematodes

Souhrn

V tomto kasuistickém sdělení autoři prezentují případ pacientky se systémovým lupus erythematodes s dominantním kožně-slizničním postižením léčené anifrolumabem, monoklonální protilátkou proti receptoru pro interferon I typu. Léčba vedla k rychlé klinické odpovědi, dosažení remise a jejímu udržení i po 12 měsících kontinuální terapie.

Klíčová slova: systémový lupus erythematodes, anifrolumab, imunosupresivní terapie, interferon

Úvod

 Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění s variabilním klinickým obrazem. Spektrum projevů sahá od mírných forem až po těžké manifestace s rizikem nevratného poškození životně důležitých orgánů, jako jsou ledviny, plíce, srdce, centrální nervová soustava nebo krvetvorba. Typickým rysem je střídání vzplanutí a období remise. Onemocnění je provázeno řadou imunologických abnormalit, především hyperreaktivitou B buněk a tvorbou autoprotilátek¹. Na imunopatogenezi nemoci se podílí také dysregulace dalších imunitních mechanismů, přičemž velmi výrazným rysem je aktivace interferonových (IFN) drah s nadprodukcí IFN I typu². Inhibice těchto mechanismů snižuje zánětlivou aktivitu nemoci se všemi pozitivními dopady na průběh nemoci. V předkládané kazuistice uvádíme zkušenost s léčbou anifrolumabem, plně humánní monoklonální protilátkou IgG1κ cílenou na podjednotku receptoru pro IFN typu I (IFNAR1), u pacientky se SLE s dominujícím kožně-slizničním postižením.

Kazuistika

 Případ popisuje t.č. 37 letou ženu, kavkazského etnika, které byl v červnu 2016 diagnostikován systémový lupus erythematodes. V předchorobí u pacientky dominovaly nespecifické polyartralgie drobných kloubů rukou, ramen a kolen, doprovázené hodinovou ranní ztuhlostí a nespecifická vyrážka v oblasti obličeje. Symptomy postupně progredovaly, přidaly se horečky, generalizovaná lymfadenopatie, ultrazvukem detekovatelná subklinická artritida, slizniční ulcerace a v krevním obrazu leukopenie s lymfopeniemi. Laboratorní nález byl charakterizován elevací sedimentace (FW) při normálních hodnotách C-reaktivního proteinu (CRP), hypergamaglobulinemií zejména v IgG, pozitivitou revmatoidních faktorů (RF), antinukleárních protilátek (ANA), Smith antigenu (SM) a protilátek proti ribonukleoproteinu (RNP). Kožní nález byl opakovaně s podezřením na SLE konzultován s dermatology, nicméně iniciálně provedená biopsie neprokázala nález kompatibilní s touto diagnózou. Provedený orgánový screening vyloučil další postižení, byly vyloučeny infekce a malignity. Pacientka byla v úvodu léčena kombinací glukokortikoidů (GC), konvenčních syntetických chorobu modifikujících léků (csDMARD) – metotrexátem (MTX) a hydroxychlorochinem. Iniciální odpověď byla uspokojivá, kloubní nález kompletně regredoval, hematologické abnormity byly sice oscilující, nicméně bez tendence ke klinicky významné progresi a i nadále dominovalo kožně-slizniční postižení s epizodami zlepšení a progrese. Vzhledem k faktu, že pacientka plánovala graviditu, byl v roce 2018 MTX vysazen a pacientka byla dále léčena Plaquenilem^Ò (200mg/d) a nízkou dávkou GC (prednison 5-10 mg/d). Gravidita i porod byly bez komplikací, léčbu jsme ponechali beze změny. Po prvním těhotenství došlo k akcentaci kožně-slizničních nálezů, přidaly se známky liveda reticularis a akrální interdigitální dermatitidy na prstech rukou. Dermatitida v oblasti tváře se zvýraznila, přidaly se exantematózní kožní léze v oblasti obou paží. Kloubně i nadále trvala remise, jiné známky orgánového postižení nebyly přítomné, laboratorní nález nebyl progresivní. Pacientka preferovala méně aktivní léčebný přístup a trvala na další graviditě, která proběhla bez komplikací, opět na léčbě GC v kombinaci s antimalariky. Po ukončení druhé gravidity dominoval v klinickém obraze i nadále kožně-slizniční nález, pacientka souhlasila s aktivním léčebným přístupem. Stav byl opět konzultován s dermatology, byla provedena re-biopsie kožních lézí, nález připouštěl dg. SLE, histologicky neodlišitelnou od junkční dermatitidy. Po domluvě byl do stávající kombinace přidán a titrován MTX do maximální tolerované dávky. V únoru 2023, tj. po 6 měsících terapie, byl MTX vysazen pro neefekt. V říjnu 2023 došlo k výrazné progresi v kožní doméně, přidaly se známky panikulitidy s nodozitami v oblasti bříšek prstů na horních končetinách, vaskulitickým kožním projevům na akrech končetin, došlo také ke zhoršení ulcerativního postižení v dutině ústní a dermatitidy v předchozích postižených lokalizacích. V progresi byla i hematologická doména, prohloubily se leukopenie, lymfopenie a nově se objevila také trombocytopenie. Terapeuticky jsme zvažovali další csDMARDs - mykofenolát, azatioprin nebo alternativně biologický belimumab. Po domluvě s pacientkou jsme zvolili cílenou terapii biologickým lékem - Benlystou^Ò, kterou jsme zahájili v říjnu 2023 při SELENA-SLEDAI skóre - 11. Terapii Benlystou^Ò  jsme museli pro neefekt v lednu 2024 ukončit a od února 2024 jsme převedli pacientku na anifrolumab – Saphnelo^Ò, ve standardním dávkování, tj. 300 mg v i.v. infuzi jednou měsíčně, v kombinaci s nízkou dávkou GK a hydroxychlorochinem. V průběhu následujících 3 až 6 měsíců došlo k výraznému efektu na kožně-slizniční doménu (obr. 1), upravily se hematologické abnormity (tab. 1).

Po 6 měsících terapie došlo k poklesu SELENA-SLEDAI skóre nemoci na 0 (tab. 2) a bylo možné GK vysadit. V průběhu aplikací nebyly pozorovány žádné nežádoucí události a tolerance léčby byla výborná. Po roce léčby pacientka nadále setrvávala v klinické remisi, bez známek aktivity onemocnění, s plnou tolerancí terapie (obr. 2, tab. 2)

Diskuze a závěr

 Léčba SLE je složitá, reflektující komplexnost onemocnění. V kontrastu s revmatoidní artritidou (RA), spondyloartritidami (SpA) nebo psoriatickou artritidou (PsA) je, zejména v oblasti cílené terapie biologickými a cílenými syntetickými DMARDs, k dispozici výrazně užší léčebné armamentárium. Anifrolumab je plně humánní protilátka proti receptoru pro IFN I typu, je historicky po belimumabu teprve druhou monoklonální protilátkou specificky schválenou v indikaci SLE. Anifrolumab byl testován u pacientů se středně závažným a závažným SLE ve dvou rozsáhlých studiích fáze 3 (TULIP‑1 a TULIP‑2), kdy prokázal terapeutický efekt a bezpečnost^{3, 4}. Na základě těchto dat byl v dávkování 300 mg i.v. jednou měsíčně schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA), jako přídatná léčba pro pacienty se středně těžkým až těžkým průběhem SLE (s pozitivitou autoprotilátek), přes léčbu standardními imunosupresivy. Klinické zkušenosti s anifrolumabem jsou v České republice (ČR) zatím limitované, především vzhledem k úhradě, která je k dispozici od 1.7.2023. Naše kazuistika dokumentuje jednu z prvních léčených pacientek v ČR. Během několika měsíců došlo k významné klinické i laboratorní odpovědi, poklesu SELENA-SLEDAI skóre k nule a postupnému vysazení perorálních glukokortikoidů. Byla dosažena kritéria nízké aktivity LLDAS (lupus low disease activity state) a klinické remise DORIS (definitions of remission in SLE), které jsou z pohledu dalšího vývoje a prognózy onemocnění zcela zásadní⁵. Remise byla navíc stabilně udržena po dobu jednoho roku, a to bez výskytu závažných nežádoucích účinků.

Závěrem lze konstatovat, že anifrolumab rozšiřuje terapeutické možnosti v léčbě SLE a představuje významný přínos pro pacienty s tímto onemocněním.

Literatura

 Kostopoulou, M., Mukhtyar, C.B., Bertsias, G., Boumpas, D.T. & Fanouriakis, A. Management of systemic lupus erythematosus: a systematic literature review informing the 2023 update of the EULAR recommendations. Ann Rheum Dis (2024).

1. Schiliro, D. et al. Systemic lupus erythematosus: one year in review 2024. Clin Exp Rheumatol 42, 583-592 (2024).
2. Furie, R.A. et al. Type I interferon inhibitor anifrolumab in active systemic lupus erythematosus (TULIP-1): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Rheumatol 1, e208-e219 (2019).
3. Morand, E.F. et al. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 382, 211-221 (2020).
4. van Vollenhoven, R.F. et al. 2021 DORIS definition of remission in SLE: final recommendations from an international task force. Lupus Sci Med 8 (2021).