Aktualizace doporučení EuroGuiDerm pro léčbu atopické dermatitidy z roku 2022

V systémové léčbě AD doporučuje skupina EuroGuiDerm biologickou léčbu (dupilumab a tralokinumab) a cyklosporin a nově zařazuje inhibitory Janusovy kinázy (JAK), přičemž systémové kortikosteroidy jsou uvedeny pouze jako záchranná terapie. Inhibitory JAK doporučené u pacientů s AD, kteří jsou vhodní k systémové léčbě, zahrnují abrocitinib, baricitinib a upadacitinib. Nepodávají se u těhotných a kojících žen. Aktualizovaná doporučení také navrhují shodný základní screening před nasazením léčby a vyšetření během léčby všemi inhibitory JAK a nastavují frekvenci sledování po prvním měsíci na každé 3 měsíce. V ČR byla tato aktualizovaná doporučení prezentována na kongresu Derma Update v únoru 2023.

Prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, FCMA

Doporučené postupy v dermatologii EuroGuiDerm

EuroGuiDerm je evropská skupina, která se věnuje přípravě doporučených postupů v dermatologii založených na důkazech a konsenzu. Tyto doporučené postupy jsou garantovány Evropským dermatologickým fórem (EDF). Zahrnují i doporučení pro diagnostiku a léčbu atopického ekzému (AD), která jsou aktualizována každé čtyři roky. Předchozí verze byla zveřejněna v roce 2018. Od prosince 2020 do července 2021 proběhly 4 konsenuzální konference, kterých se zúčastnilo 29 odborníků a zástupců pacientů z 12 evropských zemí. Nová aktualizovaná doporučení vyšla ve dvou samostatně publikovaných částech v říjnu a v prosinci 2022. Část I je věnována systémové terapii AD. Část II obsahuje doporučení pro nesystémovou léčbu a pro terapii u zvláštních populací pacientů s AD, a zahrnuje tedy podrobné informace o lokální terapii, o technikách eliminace spouštěcích faktorů, dietě, lokální imunoterapii, doplňkové léčbě a edukaci pacientů s AD.

V ČR byla tato aktualizovaná doporučení prezentována na kongresu Derma Update v únoru 2023. Důležitou aktualizaci doznala systémová léčba AD, do níž byly v těchto doporučeních nově zařazeny inhibitory JAK coby inovativní terapie. Jako první zástupce této třídy léků, indikovaný pro léčbu středně těžké až těžké AD u dospělých pacientů vhodných k systémové terapii, byl po pozitivním vyjádření výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) v září 2020 Evropskou lékovou agenturou (EMA) schválen baricitinib. V dubnu 2021 doporučil CHMP k registraci selektivní inhibitor IL-13 tralokinumab a poté další inhibitory JAK – v červnu 2021 upadacitinib a v říjnu 2021 abrocitinib.

EuroGuiDerm rozděluje doporučené postupy dle míry doporučení. Slabší míru doporučení je možné popsat slovy: „Domníváme se, že většina informovaných lidí by se tak rozhodla, ale podstatná část tak neučinila,“ silnější míru doporučení pak: „Předpokládáme, že všichni nebo téměř všichni informovaní by se takto rozhodli.“

Doporučená léčba atopické dermatitidy

V léčbě AD jsou doporučení rozdělena podle závažnosti onemocnění. Jako základní léčba jsou uvedena emoliencia s nutností každodenní aplikace v dostatečném množství a ve frekvenci odpovídající suchosti pokožky, dále vyhýbání se alergenům, co nejvíce je to možné, a také edukační programy. Vše s vysokou mírou doporučení. U mírné AD jsou doporučeny topické kortikosteroidy jako akutní intervence (léčba akutního vzplanutí), topicky aplikované inhibitory kalcineurinu jako reaktivní léčba (zahájení a úprava léčby jako reakce na viditelné změny závažnosti onemocnění), obojí s vysokou mírou doporučení. Nižší míra doporučení platí pro vlhké zábaly (kombinace emoliencia a fixačního obvazu). U středně těžké AD je doporučena proaktivní aplikace topických kortikosteroidů nebo topických inhibitorů kalcineurinu, tj. jejich intermitentní aplikace, obvykle 2× týdně na dříve postiženou pokožku spolu s aplikací emoliencií na postiženou i nepostiženou pokožku, dále fototerapie (NB-UVB a střední dávka UVA1) a rovněž psychosomatické poradenství, vše s vysokou mírou doporučení. U těžké AD má silné doporučení podávání cyklosporinu A, dupilumabu (inhibitor IL-4 a IL-13), tralokinumabu (selektivní inhibitor IL-13) a inhibitorů JAK abrocitinibu, baricitinibu a upadacitinibu (v abecedním pořadí). S nižší mírou doporučení jsou uvedeny azatioprin a metotrexát a pouze jako záchranná terapie systémové kortikosteroidy (tab. 1). Pokud nemá terapie dostatečný účinek, je vždy doporučeno posoudit compliance pacienta a přesnost diagnózy. V případě infekcí je podle doporučení třeba využívat antiseptickou, antibiotickou, antivirovou nebo antimykotickou léčbu.

Tab. 1. Doporučená léčba atopické dermatitidy u dospělých dle EuroGuiDerm.

Léčba

Akutní: řeší akutní exacerbaci a obvykle vede k léčebnému efektu během několika dní.

Reaktivní: jde o zahájení nebo přizpůsobení léčby v reakci na viditelnou změnu závažnosti onemocnění, zejména exacerbace onemocnění.

Proaktivní: intermitentní (typicky 2× týdně) aplikace protizánětlivé léčby na místa, kde byla dříve postižená kůže, navíc emoliencia na nepostiženou i postiženou kůži.

Systémová léčba atopické dermatitidy

K systémové léčbě AD jsou vhodní pacienti se složeným skóre SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) > 50 (tzv. definice podle škály), pacienti, kteří klinicky nereagují na vhodně vedenou lokální terapii (tzv. funkční definice) a pacienti neschopní zapojit se do běžných každodenních aktivit při dodržování odpovídajícího léčebného režimu (tzv. sociální definice). Místní předpisy mohou vyžadovat použití jiných skóre, jako je skóre podle hodnocení lékařem (např. EASI, Eczema Area and Severity Index) v kombinaci s výsledky skóre dle hodnocení pacientem (např. DLQI, Dermatology Life Quality Index). Je třeba zdůraznit, že podávání systémové léčby závisí na individuálním rozhodnutí pacienta a že samotné skóre stanovené na základě příznaků, jako je EASI, není adekvátním nástrojem k určení, zda by konkrétnímu pacientovi měla být systémová léčba nasazena.

Tabulka 2 shrnuje dávkování, předpokládaný čas do odpovědi na léčbu a předpokládanou dobu do relapsu u jednotlivých přípravků pro systémovou léčbu AD u dospělých pacientů. Jako rychle působící systémovou léčbu AD klasifikují doporučení perorální kortikosteroidy, cyklosporin A a inhibitory JAK (abrocitinib, baricitinib a upadacitinib) s nástupem účinku do 1–2 týdnů od zahájení léčby.

Tab. 2. Dávkování, nástup a přetrvávání účinnosti systémových léčiv doporučených u dospělých pacientů s AD.         

Inhibitory JAK v léčbě atopické dermatitidy

Aktualizovaná doporučení EuroGuiDerm pro diagnostiku a léčbu atopické dermatitidy zahrnují 3 inhibitory JAK pro systémovou léčbu – baricitinib, upadacitinib a abrocitinib.

Baricitinib doporučuje EuroGuiDerm u pacientů s AD, kteří jsou vhodní k systémové léčbě. Dle SPC je baricitinib indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých pacientů, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Je indikován rovněž u revmatoidní artritidy a alopecia areata. U AD se podává v dávce 4 mg/den s možností snížit dávku na 2 mg/den podle terapeutické odpovědi. Mezi nejčastější vedlejší účinky baricitinibu v klinických studiích patřilo zvýšení hladiny LDL-cholesterolu, infekce horních cest dýchacích a bolest hlavy. Akné je při jeho podávání méně častá než u jiných inhibitorů JAK, z infekcí byl zaznamenán herpes simplex. Vzhledem k novým důkazům ze síťové metaanalýzy studií s baricitinibem bylo dosaženo úplného konsenzu doporučení (100% shoda, 15/15).

EuroGuiDerm doporučuje u pacientů s AD, kteří jsou vhodní k systémové léčbě, také upadacitinib. Dle SPC je indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Mezi jeho další indikace patří revmatoidní artritida, psoriatická artritida, axiální spondylartritida a ulcerózní kolitida. U AD se podává v dávkování 15 nebo 30 mg/den u dospělých a 15 mg/den u osob starších 65 let nebo ve věku 12–17 let. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky upadacitinibu ve všech studiích byly infekce horních cest dýchacích a akné. I u upadacitinibu vedlo díky důkazům ze síťové metaanalýzy hlasování při tvorbě doporučení k úplnému konsenzu (100% shoda, 15/15).

Třetím doporučeným inhibitorem JAK je abrocitinib. I ten doporučuje EuroGuiDerm u pacientů s AD, kteří jsou vhodní k systémové léčbě. Doporučení vychází z úplného konsenzu (100% shoda, 15/15, obr. 1). Indikace je v SPC uvedena jako léčba středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých, u kterých se zvažuje systémová léčba. Doporučená zahajovací dávka je 200 mg 1× denně, která je také maximální denní dávkou. U pacientů ve věku ≥ 65 let, u jedinců s vyšším rizikem žilní tromboembolie, se závažnými kardiovaskulárními příhodami nebo s malignitami se doporučuje zahajovací dávka 100 mg 1× denně. Během léčby může být dávka podle snášenlivosti a účinnosti snížena na 100 mg/den nebo zvýšena na 200 mg/den. Pro dlouhodobou udržovací léčbu je doporučeno podávat nejnižší účinnou dávku. Abrocitinib je dostupný v 200mg, 100mg a 50mg tabletách. Podává se 1 tableta 1× denně samostatně nebo v kombinaci s medikamentózní lokální léčbou, což umožňuje nastavit léčbu pacientovi na míru dle jeho individuálních potřeb. Mezi nejčastější vedlejší účinky abrocitinibu v klinických studiích patřila nevolnost, bolest hlavy a akné.

Obr. 1. Nově je pro systémovou léčbu středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých doporučen 3. inhibitor JAK – abrocitinib.

Všechny inhibitory JAK jsou doporučeny na základě vysoké úrovně důkazů při porovnávání s placebem po dobu 8–16 týdnů a síťové metaanalýzy, do které byly zahrnuty léky používané v klinické praxi nebo s očekávanou brzkou registrací. Baricitinib prokázal průměrný rozdíl nebo standardizovaný průměrný rozdíl z hlediska EASI (Eczema Area and Severity Index), změny projevů, POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), PP-NRS (Peak-Pruritus Numerical Rating), DLQI (Dermatology Life Quality Index), kvality života a svědění, upadacitinib prokázal průměrný rozdíl nebo standardizovaný průměrný rozdíl z hlediska EASI, změny projevů, POEM, PP-NRS a svědění a abrocitinib z hlediska EASI, změny projevů, POEM, PP-NRS, DLQI, kvality života a svědění.

Pokud se týká screeningu při léčbě inhibitory JAK, doporučuje EuroGuiDerm v klinické praxi stejný postup pro všechny inhibitory JAK. Základní screening má zahrnovat kompletní krevní obraz, renální a jaterní funkce, lipidový profil, hladinu kreatininfosfokinázy, screening hepatitid a tuberkulózy a rentgen srdce a plic. Pro monitorování je doporučen kompletní krevní obraz, renální a jaterní funkce, lipidový profil a hladina kreatininfosfokinázy, a to po 4 týdnech léčby a poté každé 3 měsíce během léčby (tab. 3).

Tab. 3. Doporučení pro screening a monitorování při perorální léčbě všemi inhibitory JAK u atopické dermatitidy.

Těhotné a kojící ženy

U těhotných žen s AD, které jsou vhodné k systémové terapii, navrhuje EuroGuiDerm vedle používání emoliencií podávání cyklosporinu. U těhotných žen s AD, které jsou léčeny azatioprinem a stále potřebují systémovou léčbu, navrhuje pokračující podávání azatioprinu. Během těhotenství není doporučeno dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů, užívání abrocitinibu, baricitinibu, upadacitinibu, metotrexátu a mykofenolát mofetilu. Z důvodu nedostatku klinických údajů nelze u těhotných žen doporučit dupilumab a tralokinumab (tab. 4).

U kojících žen není pro systémovou léčbu AD kromě inhibitorů JAK doporučen ani azatioprin, cyklosporin či metotrexát. Pro biologickou léčbu (dupilumab a tralokinumab) není u kojících žen dostatek údajů, a proto nelze doporučení v současné době učinit (tab. 4).

Tab. 4. Doporučení pro systémovou léčbu AD u těhotných a kojících žen.

Závěr

Doporučení skupiny EuroGuiDerm pro diagnostiku a léčbu atopické dermatitidy z roku 2022 je první, které definuje pacienty s AD vhodné pro systémovou léčbu a do systémové léčby zařazuje inhibitory JAK. Hlavními doporučenými možnostmi léčby pro dospělé pacienty s AD, kteří jsou vhodní pro systémovou léčbu, jsou dle EuroGuiDerm dupilumab, tralokinumab, abrocitinib, baricitinib, upadacitinib a cyklosporin. Systémové kortikosteroidy jsou doporučeny pouze jako záchranná terapie. EuroGuiDerm uvádí shodný základní screening a monitorování během léčby pro všechny inhibitory JAK a doporučuje frekvenci sledování každé 3 měsíce po první kontrole po 1 měsíci.

Plné znění doporučení je dostupné na https://www.guidelines.edf.one//uploads/attachments/clbm6nh6x07tw0d3qtyb1ukrt-0-atopic-eczema-gl-full-version-dec-2022.pdf.

Literatura

1. EUROGUIDERM GUIDELINE ON ATOPIC ECZEMA. Verze 2.1, prosinec 2022. Dostupné na https://www.guidelines.edf.one//uploads/attachments/clbm6nh6x07tw0d3qtyb1ukrt-0-atopic-eczema-gl-full-version-dec-2022.pdf (navštíveno 5. 4. 2023).
2. Evropské doporučené postupy (EuroGuiDerm) pro léčbu atopického ekzému: část I. – systémová léčba. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, JEADV 2022, 36, 1409–1431.